【中國禮品網(wǎng)訊】上個世紀90年代起，紫杉醇逐步成為引人矚目的抗癌“明星”，是目前已知的最好和最暢銷的治療癌癥的藥物，近幾年來世界各國的腫瘤發(fā)病率比10年前已提高近一倍，肺癌、乳腺癌和卵巢癌等惡性腫瘤也呈多發(fā)趨勢，這些癌癥病人均為紫杉醇的主要使用者，所以，在可以預見的將來，紫杉醇的銷售量與銷售額仍將上升。

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　　作為第一個獲得FDA批準的來自天然植物的化學藥物，紫杉醇類藥物的研發(fā)過程恰恰是產(chǎn)學研緊密合作的結(jié)果。

　　身負抗癌使命 紫杉醇初露苗頭

　　上世紀癌癥的發(fā)病率在美國一再創(chuàng)新高，在制藥公司束手無策的情況下，美國國會讓美國政府管理的重要科研機構(gòu)——美國國立癌癥研究所接下了研究新藥的擔子，美國國立癌癥研究所則獨辟蹊徑，嘗試從天然植物中獲得新藥開發(fā)的靈感。

　　1960年，美國國立癌癥研究所與農(nóng)業(yè)部成立了一個合作項目：采集和篩選植物樣本以發(fā)現(xiàn)可能有藥用價值的天然化合物。

　　1962年8月，在農(nóng)業(yè)部任職的植物學家巴克雷將從華盛頓州的某個森林中收集的7千克紫杉的枝葉和果實寄回了美國國立癌癥研究所，當時這種杉樹還不太為人所知，在它的抗癌作用被發(fā)現(xiàn)之前，它只是一種當柴燒或者打樹樁當籬笆的“垃圾樹”。

　　1964年5月，這些紫杉樣品的粗萃取物在腫瘤細胞測試中顯示了中等程度的活性，當時主管北卡“研究三角學院”分餾實驗室的化學家華爾將研磨過的紫杉原料中復雜的化學組分一一分離出來，以生物活性測試為指導從中提取活性物質(zhì)，他們反復嘗試，不斷試錯，直至1966年9月，他們終于分離出了一個有活性的純化合物，并確定了其分子式為C47H51NO14，但是收率很低，只有萬分之零點四。

　　1967年6月，華爾將這個化合物命名為紫杉醇（taxol）。

　　1970年初，通過使用晶體的X光衍射技術(shù)和核磁共振技術(shù)，華爾與同事瓦尼終于完全解析了紫杉醇的結(jié)構(gòu)式。

　　1971年5月，他們在美國化學會雜志上發(fā)表文章報道了這個初顯抗腫瘤活性的天然化合物，他們的發(fā)現(xiàn)引起了全球科學家乃至其他一些人士的關(guān)注。

　　抗癌機理獨特 引發(fā)紫杉醇合成大賽

　　1979年，紐約葉史瓦大學的分子藥理學家霍爾維茨發(fā)現(xiàn)紫杉醇的抗癌機理獨特，有別于在此之前發(fā)現(xiàn)的其它抗癌試劑。

　　細胞有絲分裂時會形成大量管狀構(gòu)造物作為子細胞的骨架，在染色體分布至兩子細胞后這些微管便分解，完成細胞分裂，她發(fā)現(xiàn)紫杉醇能促進微管蛋白聚合，抑制微管解聚，從而使細胞被“固定”在分裂過程而死亡，這個新發(fā)現(xiàn)吸引了更多生物學家將紫杉醇作為生物醫(yī)學的一個研究工具，探索細胞活性的未知領域。

　　化學家們則被這個有機分子精巧復雜的結(jié)構(gòu)所吸引，想向造出這個分子的大自然挑戰(zhàn)，找到實驗室里的人工合成方法，紫杉醇溶解性很差，不易口服，在使用一段時間后腫瘤細胞對其有阻抗作用，合成研究可以將之改良得到毒性更小和藥效更好的藥物。

　　一直到1992年，大約有30多個研究小組在研究紫杉醇的合成，一場著名的紫杉醇合成大賽開始了！

　　因為紫杉醇在天然來源中的含量很小，所以通過合成批量快速便宜地生產(chǎn)又是一種實際的驅(qū)動力，1993年底，斯克瑞普斯研究所的化學家尼克勞和佛羅里達州立大學的化學家侯爾頓分別宣布獨立完成了紫杉醇的全合成，但是由于產(chǎn)率太低，兩者都無法商業(yè)化批量生產(chǎn)。

　　身價倍漲遭砍伐 環(huán)保爭議難平息

　　在細胞測試階段，所用紫杉醇量小，所以紫杉的消耗量也小，但到1966年底，華爾的需求達到了170千克，每13千克干樣中大約只能萃取出半克純化過的紫杉醇。

　　美國國立癌癥研究所為得到更多的樣品，不得不與管理森林和土地的政府部門打交道，1980年，當紫杉醇進入到動物活體實驗階段，對其需求更達到了10噸。

　　從砍伐樹木、收集紫杉樹皮到分離萃取出紫杉醇，費時費力且費錢，30噸干樹皮僅可以得到大約100克紫杉醇，花費達到150萬美元，因為天然紫杉醇難以得到，國立癌癥研究所在1983年才開始人體臨床試驗，直到1989年也才得到了不足3千克紫杉醇。

　　1983年，為了推進這一研發(fā)成果走向臨床，美國國立癌癥研究所排除萬難開展一期臨床，出人意料的是，第一期臨床試驗結(jié)果很好，1989年約翰斯·霍普金斯的研究人員發(fā)現(xiàn)紫杉醇對其他化療失敗的卵巢癌患者可達到30%的緩解率，雖然平均緩解期只有四個月，但傳統(tǒng)上這類患者已無其他有效療法。

　　這些結(jié)果讓紫杉醇名聲大噪，昔日的“垃圾樹”紫杉也跟著聲名鵲起，為了得到紫杉醇救治更多的癌癥病人，人們紛紛砍伐樹木，導致樹木死亡，救人還是保樹，這成了一個問題。

　　環(huán)保主義者因為紫杉醇而開始關(guān)注和推崇紫杉樹，鼓吹生物多樣性和保護原生森林，他們強烈抨擊損害杉樹來救人性命，又拉動媒體和政客，“發(fā)現(xiàn)”原來紫杉還是一種瀕臨滅絕的斑點貓頭鷹的棲息所，他們將自己描繪成原生森林和珍稀動物的保護者，在與科學家及其病人們這些“破壞者”“戰(zhàn)斗”。八十年代末期到九十年代初期，關(guān)于紫杉醇和紫杉的新聞報道比比皆是，完全超越了科研范疇，而成了敏感的政治事務。

　　政府研發(fā)吃力 施貴寶接棒上市路

　　對于國家級的研究機構(gòu)，其資金來源雖然有政府保障，研究結(jié)果是否能市場化也無需交代，這聽起來風險比制藥公司小很多。

　　但是，對于已經(jīng)花費了1.83億美元的美國國立癌癥研究所，財政已經(jīng)不堪重負，其實，美國國立癌癥研究所一直希望能有制藥企業(yè)出手相助，但是，由于其原料難以獲取，很多制藥公司都擔心大批量生產(chǎn)的問題，因此而無人問津。

　　1989年，第二期臨床試驗時，美國國立癌癥研究所向私有公司招標，合作開發(fā)將紫杉醇上市，其實是美國國立癌癥研究所將紫杉醇的后期開發(fā)轉(zhuǎn)交出去。

　　對于當時的施貴寶來說，腫瘤治療是該公司的重點關(guān)注領域，因此，公司決定聯(lián)手美國國立癌癥研究所推進這一產(chǎn)品上市。

　　除了提供資金支持，施貴寶還承諾每年給臨床試驗提供25千克紫杉醇，這大約需要砍掉3萬8千棵樹，可以用來治療一萬多名病人。

　　因為美國政府出臺了新的伐木政策，BMS不得不積極尋找其它得到紫杉醇的辦法，Taxus杉樹家族中另有一種漿果紫杉，從它的葉子中分離得到的一種化合物，結(jié)構(gòu)與紫杉醇的成分近似，堪稱紫杉醇的近親。

　　這時候，之前輸?shù)糇仙即己铣纱筚惖暮顮栴D教授決定再次涉足紫杉醇合成領域，在美國國立衛(wèi)生研究所的資金支持下，他發(fā)現(xiàn)了一個半合成的方法，經(jīng)過四步有機合成轉(zhuǎn)換可以將之變成紫杉醇，產(chǎn)率高達80%。

　　半合成法大大提高了批量生產(chǎn)的可能性，這個紫杉醇的前體化合物在漿果紫杉葉子中的含量甚豐，而且這種杉樹在歐洲非常普通常見，葉子被摘取后可以重生，不會損害樹木本身。

　　在研究這種有機轉(zhuǎn)換的過程中，侯爾頓教授還發(fā)現(xiàn)了一個比紫杉醇溶解性更好，活性是其2.7倍的化合物，后來被開發(fā)成了藥物多西紫杉醇（Taxotere）。

　　1992年底，在5個月內(nèi)，F(xiàn)DA批準使用紫杉醇治療其它療法無效的卵巢癌病人，1996年又批準它用于治療晚期乳腺癌患者，后來還批準其可以用于治療非小細胞肺癌和卡波濟氏肉瘤。

　　現(xiàn)在，國際市場上已經(jīng)發(fā)展出兩種紫杉醇原料藥，一種來自各種紅豆杉樹皮，另一種是從歐洲觀賞紫杉枝條里提取出“10-漿果赤霉堿”，然后再經(jīng)半合成而成，即多西他賽，這兩種原料藥均為國際醫(yī)藥市場上的暢銷原料藥產(chǎn)品，并長期處于供不應求狀態(tài)。

　　值得慶幸的是，隨著人們環(huán)保意識的增強，人工種植紅豆杉林比比皆是，社會各界以承包、租賃、拍賣、股份合作等多種形式參與紅豆杉造林事業(yè)，其中浙江地區(qū)更是走在了生態(tài)綠化的前沿，位于金華的東方紅豆杉種植基地每年定期推出新品，積極推進紅豆杉在城市綠化中的應用，實現(xiàn)了紅豆杉經(jīng)濟價值的最大化，從而將紅豆杉產(chǎn)業(yè)做大做強。

　　東方紅豆杉官網(wǎng)：www.hongdousan.cn 

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